發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞鐵離子外排通路及其重要作用
研究揭示了泵鐵蛋白Ferroportin 1（Fpn 1）在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵外排、鐵動(dòng)員及維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中的重要功能及機(jī)制。

鐵作為人體必需微量元素，其穩(wěn)態(tài)代謝維持需要多器官、多基因的精細(xì)調(diào)控。鐵穩(wěn)態(tài)代謝中的四個(gè)重要環(huán)節(jié)是吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、鐵再循環(huán)和儲存。鐵儲存的主要器官是肝臟，肝臟又被稱為“鐵儲存器”。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中儲存的鐵被有效動(dòng)員出來，滿足機(jī)體新陳代謝所需。雖然肝臟在鐵代謝中具有關(guān)鍵作用，但肝細(xì)胞鐵外排通路以及肝細(xì)胞鐵外排與巨噬細(xì)胞鐵再循環(huán)間的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)還不清晰。

研究員指導(dǎo)博士研究生張竹珍等利用Fpn 1肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異敲除小鼠（Fpn1Alb/Alb）及Fpn 1肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞雙敲除小鼠（Fpn1Alb/Alb；LysM/LysM）對肝細(xì)胞鐵外排通路開展了深入研究。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在正常狀態(tài)下只有少量鐵從肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞通過Fpn 1釋放到血液中；在缺鐵狀態(tài)時(shí)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞Fpn 1負(fù)責(zé)從肝臟釋放大量鐵到血液中用于機(jī)體所需。通過強(qiáng)化鐵飼料使小鼠肝臟儲存一定量的鐵，可有效預(yù)防缺鐵飼料飼養(yǎng)誘發(fā)貧血發(fā)生；如果敲除肝細(xì)胞Fpn 1，肝細(xì)胞鐵動(dòng)員受阻，儲存的鐵不能被有效利用，小鼠很容易表現(xiàn)出缺鐵性貧血癥狀。另外，對于Fpn 1肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞雙敲小鼠Fpn1Alb/Alb；LysM/LysM，肝臟鐵動(dòng)員及巨噬細(xì)胞鐵再循環(huán)均受阻，小鼠喂飼正常飼料時(shí)僅出現(xiàn)血清鐵輕度下降；當(dāng)用缺鐵飼料飼養(yǎng)時(shí)，F(xiàn)pn1Alb/Alb；LysM/LysM小鼠很容易產(chǎn)生嚴(yán)重貧血癥狀，提示腸道鐵吸收可以對肝鐵動(dòng)員受損起代償作用；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)Fpn1Alb/Alb；LysM/LysM小鼠腸道上皮細(xì)胞基底層的Fpn 1表達(dá)顯著高于對照小鼠，特別是在缺鐵狀態(tài)下，進(jìn)一步證實(shí)腸道鐵吸收的重要作用。

該項(xiàng)研究成果揭示了Fpn 1是介導(dǎo)肝細(xì)胞鐵外排的重要蛋白質(zhì)，闡明了Fpn 1介導(dǎo)的肝臟鐵動(dòng)員、巨噬細(xì)胞鐵循環(huán)利用、腸道鐵吸收與鐵儲存之間相互調(diào)節(jié)互動(dòng)來維持整體的鐵代謝平衡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為鐵代謝紊亂相關(guān)疾病的治療提供了重要理論依據(jù)。發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞鐵離子外排通路及其重要作用